Efecto de una dosis más alta de ivermectina durante 6 días frente a un placebo en el tiempo de recuperación sostenida en pacientes ambulatorios con COVID -19: un ensayo clínico aleatorizado

Pregunta   ¿La ivermectina, con una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg al día durante 6 días, en comparación con el placebo, acorta la duración de los síntomas entre pacientes ambulatorios adultos (≥30 años) con COVID-19 sintomático de leve a moderado?

Hallazgos   En este ensayo de plataforma doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a 1206 adultos estadounidenses con COVID-19 entre febrero de 2022 y julio de 2022, el tiempo medio hasta la recuperación sostenida fue de 11 días en el grupo de ivermectina y de 11 días en el grupo de placebo. En esta población mayoritariamente vacunada (84%), la probabilidad posterior de que la ivermectina redujera la duración de los síntomas en más de 1 día fue inferior al 0,1%.

Significado:   Estos hallazgos no respaldan el uso de ivermectina entre pacientes ambulatorios con COVID-19.Abstracto

Importancia   Se desconoce si la ivermectina, con una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg, acorta la duración de los síntomas o previene la hospitalización entre pacientes ambulatorios con COVID-19 leve a moderado.

Objetivo   Evaluar la eficacia de la ivermectina a una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg al día durante 6 días, en comparación con placebo, para el tratamiento de la COVID-19 temprana de leve a moderada.

Diseño, entorno y participantes   El ensayo clínico aleatorizado de la plataforma Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines 6 (ACTIV-6) en curso fue diseñado para evaluar terapias reutilizadas entre pacientes ambulatorios con COVID-19 leve a moderado. Un total de 1206 participantes mayores de 30 años con COVID-19 confirmado que experimentaron al menos 2 síntomas de infección aguda durante menos o igual a 7 días se inscribieron en 93 sitios en los EE. UU. desde el 16 de febrero de 2022 hasta el 22 de julio de 2022. con datos de seguimiento hasta el 10 de noviembre de 2022.

Intervenciones   Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir ivermectina, con una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg (n = 602) al día, o placebo (n = 604) durante 6 días.

Principales resultados y medidas   El resultado primario fue el tiempo hasta la recuperación sostenida, definida como al menos 3 días consecutivos sin síntomas. Los 7 resultados secundarios incluyeron una combinación de hospitalización, muerte o utilización de atención de urgencia/emergencia antes del día 28.

Resultados   Entre 1206 participantes aleatorizados que recibieron la medicación del estudio o placebo, la edad mediana (IQR) fue de 48 (38-58) años, 713 (59,1%) eran mujeres y 1008 (83,5%) informaron haber recibido al menos 2 pruebas de SARS-CoV. 2 dosis de vacuna. La mediana (RIC) del tiempo hasta la recuperación sostenida fue de 11 (11-12) días en el grupo de ivermectina y 11 (11-12) días en el grupo de placebo. El índice de riesgo (probabilidad posterior de beneficio) de mejora en el tiempo hasta la recuperación fue de 1,02 (intervalo de credibilidad del 95%, 0,92-1,13; P  = 0,68). Entre los que recibieron ivermectina, 34 (5,7%) fueron hospitalizados, murieron o tuvieron visitas de atención urgente o de emergencia en comparación con 36 (6,0%) que recibieron placebo (índice de riesgo, 1,0 [intervalo de credibilidad del 95%, 0,6-1,5]; P = .53). En el grupo de ivermectina, 1 participante murió y 4 fueron hospitalizados (0,8%); 2 participantes (0,3%) fueron hospitalizados en el grupo de placebo y no hubo muertes. Los eventos adversos fueron poco frecuentes en ambos grupos.

Conclusiones y relevancia   entre los pacientes ambulatorios con COVID-19 leve a moderado, el tratamiento con ivermectina, con una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg al día durante 6 días, en comparación con el placebo, no mejoró el tiempo hasta la recuperación sostenida. Estos hallazgos no respaldan el uso de ivermectina en pacientes con COVID-19 de leve a moderado.

Registro de ensayo   Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04885530Introducción

A pesar de los avances en el tratamiento de la COVID-19, la evolución de las variantes y subvariantes del SARS-CoV-2 ha cambiado las opciones terapéuticas, incluida la reciente pérdida de eficacia de los anticuerpos monoclonales. Se han autorizado nuevos antivirales orales para personas de alto riesgo en países de altos ingresos. ^1 , 2 Sin embargo, la eficacia de estos antivirales en personas vacunadas o con infección previa por SARS-CoV-2 aún no está clara. Sigue habiendo interés en el potencial de los medicamentos reutilizados para mejorar los síntomas y los resultados clínicos entre los pacientes con COVID-19.

Se han investigado numerosos medicamentos reutilizados para el tratamiento de la COVID-19 y se han publicado varios ensayos aleatorizados de gran tamaño en pacientes ambulatorios. ^3 – 5 Los resultados de los ensayos han sido mixtos. Los ensayos de algunos medicamentos sugieren un posible beneficio al reducir las visitas al departamento de emergencias (SU) u hospitalizaciones, incluida la fluvoxamina en dosis de 100 mg dos veces al día ³ y la metformina de liberación inmediata. ⁶ Otros no han logrado mostrar una reducción en las visitas al servicio de urgencias ni en las hospitalizaciones, como la fluvoxamina 50 mg dos veces al día. ^6 , 7Aunque los ensayos completados recientemente se benefician de la creciente representación de personas vacunadas, lo cual es más relevante para el estado actual de la pandemia, los resultados no han afectado las pautas de tratamiento en gran medida debido a las limitaciones del diseño del estudio, incluidas las definiciones de resultados que no tenían una importancia clara en la salud de EE. UU. entorno de atención. ^8 – 10

La ivermectina, un fármaco antiparasitario utilizado en todo el mundo para la oncocercosis y la estrongiloidiasis, surgió en 2020 como un posible fármaco reutilizado para la COVID-19 informado inicialmente por un estudio in vitro que sugería una posible actividad antiviral. ¹¹ El interés por la ivermectina como terapia para COVID-19 se ha mantenido alto y, aunque se han realizado numerosos estudios sobre ivermectina, su uso se ha vuelto controvertido debido a la falta de ensayos aleatorios de alta calidad con el poder estadístico adecuado y a las retractaciones de artículos de algunos de los anteriores. y los estudios más positivos. ^12 – 15 Tres grandes ensayos aleatorios ambulatorios de personas con COVID-19 sintomático leve o moderado no lograron identificar un beneficio clínico de la ivermectina cuando se administra en dosis de 400 μg/kg al día durante 3 días. ^16 –18 Una posibilidad es que la dosis y la duración estudiadas fueran demasiado bajas y cortas, perdiendo la ventana terapéutica para la ivermectina. Una combinación de estudios de modelado y un estudio clínico de prueba de concepto han sugerido que dosis de hasta 600 μg/kg al día pueden alcanzar niveles sistémicos suficientes para una actividad antiviral in vitro. ^18 , 19Por esta razón, probamos la ivermectina, con una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg diarios, durante 6 días desde el 16 de febrero de 2022 hasta el 22 de julio de 2022. Este informe describe la efectividad de esta dosis y la duración de la ivermectina en comparación con el placebo para el tratamiento de la COVID-19 temprana, leve a moderada. El resultado primario fue el tiempo hasta la recuperación sostenida, definido como al menos 3 días consecutivos sin síntomas, y los resultados secundarios incluyeron una combinación de hospitalización, muerte o utilización de atención de urgencia/emergencia antes del día 28.MétodosDiseño y supervisión de ensayos

Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines 6 (ACTIV-6) es un ensayo de plataforma en curso, totalmente remoto (descentralizado), doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que investiga medicamentos reutilizados para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en pacientes ambulatorios. configuración. El protocolo de la plataforma está diseñado para ser flexible y permitir la inscripción en una amplia gama de entornos dentro de los sistemas de atención médica y la comunidad, así como virtualmente. La plataforma inscribe a pacientes ambulatorios con COVID-19 leve a moderado con un resultado positivo confirmado de la prueba de SARS-CoV-2. El protocolo completo del ensayo y el plan de análisis estadístico están disponibles en el Suplemento 1 y el Suplemento 2 .

El protocolo del ensayo fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada sitio. Los participantes dieron su consentimiento informado ya sea mediante consentimiento por escrito o mediante un proceso de consentimiento electrónico. Un comité independiente de seguimiento de datos supervisó la seguridad de los participantes y la realización del ensayo.Participantes

El reclutamiento en el ensayo de la plataforma se inició el 11 de junio de 2021 y se incluyó ivermectina 600 μg/kg en la plataforma a partir del 16 de febrero de 2022. La inscripción en el grupo de ivermectina 600 μg/kg se suspendió el 22 de julio de 2022, cuando 1206 participantes habían recibido el fármaco del estudio, un placebo idéntico o un placebo contribuyente. Los participantes fueron identificados por sitios o se autoidentificaron comunicándose con una línea telefónica central o un sitio web del estudio.

El personal del estudio verificó los criterios de elegibilidad, incluida la edad de 30 años o más, la infección por SARS-CoV-2 dentro de los 10 días (resultado positivo de la reacción en cadena de la polimerasa o de la prueba de antígeno, incluidas las pruebas caseras) y experimentar al menos 2 síntomas de COVID-19 agudo. por no más de 7 días desde la inscripción. El protocolo definió “leve a moderado” como aquellos síntomas que los propios participantes informaron en el momento de la inscripción, como se indicó anteriormente, y los participantes calificaron los síntomas como ninguno, leve, moderado o grave. Los síntomas incluyeron fatiga, disnea, fiebre, tos, náuseas, vómitos, diarrea, dolores corporales, escalofríos, dolor de cabeza, dolor de garganta, síntomas nasales y nueva pérdida del sentido del gusto o del olfato. Los criterios de exclusión incluyeron hospitalización, uso de ivermectina dentro de los 14 días y alergia conocida o contraindicación al fármaco del estudio ( Suplemento 1). Se permitía la vacunación contra el SARS-CoV-2, al igual que el uso simultáneo de terapias estándar para la COVID-19 disponibles bajo la autorización o aprobación de uso de emergencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.Aleatorización

Los participantes fueron asignados al azar utilizando un generador de números aleatorios en un proceso de 2 pasos ( Figura 1 ). Primero, los participantes fueron asignados al azar para recibir un agente activo o placebo en una proporción de m :1, donde mes la cantidad de medicamentos del estudio para los cuales el participante era elegible; El otro fármaco del estudio bajo investigación durante este período fue fluvoxamina, 50 mg dos veces al día durante 10 días. Los participantes podían optar por no participar en grupos específicos de fármacos del estudio durante el proceso de consentimiento si ellos o el investigador del sitio no sentían que hubiera equilibrio o si había una contraindicación para cualquier fármaco del estudio en la plataforma. Después de la aleatorización para recibir un agente activo frente a un placebo, los participantes fueron aleatorizados con igual probabilidad entre los fármacos del estudio para los que eran elegibles. Cuantos más medicamentos del estudio fuera elegible un participante, mayores serían las posibilidades de recibir un agente activo.Intervenciones

Una farmacia central suministró ivermectina o placebo a los participantes mediante entrega directa a domicilio. La ivermectina se suministró en un frasco con comprimidos de 7 mg. Se indicó a los participantes que tomaran una cantidad preespecificada de comprimidos durante 6 días consecutivos en función de su peso para obtener una dosis diaria máxima objetivo de aproximadamente 600 μg/kg. El esquema de dosificación se basó en los rangos de peso de la siguiente manera: aquellos que pesaban entre 35 y 52 kg recibieron una dosis diaria de 21 mg; de 53 a 69 kg, dosis diaria de 28 mg; de 70 a 89 kg, dosis diaria de 42 mg; de 90 a 109 kg, dosis diaria de 49 mg; de 110 a 129 kg, dosis diaria de 56 mg; y más de 129 kg, dosis diaria de 70 mg. Este esquema resultó en un rango de dosis de 400 a 600 μg/kg (eFigura 1 en el Suplemento 3) y una dosis mediana (RIC) de 498 (465-532) μg/kg por día. La dosis diaria mediana se calculó entre los participantes asignados al azar a recibir ivermectina. El empaque del placebo combinado era idéntico al de la ivermectina y el empaque de los placebos contribuyentes era idéntico al del fármaco del estudio asociado, que en este caso era fluvoxamina 50 mg dos veces al día.Medidas de resultado

La principal medida de eficacia fue el tiempo hasta la recuperación sostenida, definida como el número de días entre la recepción del fármaco del estudio y el tercero de 3 días consecutivos sin síntomas. Este resultado se seleccionó a priori entre los dos criterios de valoración coprimarios que permanecen disponibles para otros fármacos del estudio en la plataforma ( Suplemento 2).). El resultado secundario clave fue la combinación de hospitalización o muerte antes del día 28. Otros resultados secundarios incluyeron el tiempo medio de malestar, estimado a partir de un modelo ordinal longitudinal; Puntuación de la escala de progresión clínica de COVID-19 los días 7, 14 y 28; mortalidad hasta el día 28; y la combinación de visitas de atención de urgencia o emergencia, hospitalizaciones o muerte hasta el día 28. El resultado secundario final, el perfil del Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente 29, debía evaluarse hasta el día 90 y no se informa en este artículo debido a el seguimiento más largo.Procedimientos de prueba

El estudio se diseñó como una prueba totalmente remota o descentralizada. La evaluación y la confirmación de elegibilidad fueron informadas por los participantes y confirmadas por el sitio. Se verificó un resultado positivo de la reacción en cadena de la polimerasa del SARS-CoV-2 o de la prueba de antígeno antes de la aleatorización cargándolo en el portal de participantes y revisándolo en el sitio. En la selección, se recopiló información demográfica informada por los participantes e incluyó raza y origen étnico, criterios de elegibilidad, historial médico, medicamentos concomitantes, informes de síntomas y cuestionarios de calidad de vida.

Una farmacia central en investigación distribuyó el fármaco del estudio (ya sea activo o placebo) utilizando un servicio de envío prioritario al día siguiente. Se realizó un seguimiento de la entrega y los participantes debían haber recibido el fármaco del estudio dentro de los 7 días posteriores a la inscripción para ser incluidos. Se requirió la confirmación de que el fármaco del estudio se entregó a la dirección del participante para que el participante fuera incluido en el análisis. La recepción del fármaco del estudio se definió como el día 1 del estudio.

Se pidió a los participantes que completaran evaluaciones diarias e informaran eventos adversos hasta el día 14. Las evaluaciones incluyeron síntomas y gravedad, visitas de atención médica y medicamentos. Si los síntomas aún persistían el día 14, las encuestas diarias continuaron hasta que los participantes experimentaron 3 días consecutivos sin síntomas o hasta el día 28. En los días 28 y 90, todos los participantes completaron las evaluaciones. El Suplemento 1 presenta detalles de la encuesta. Detalles adicionales sobre el seguimiento de los participantes durante el seguimiento están disponibles en el Suplemento 3 .Plan de análisis estadístico

Esta plataforma de prueba fue diseñada para ser analizada aceptando la posibilidad de agregar y quitar grupos a medida que avanzaba la prueba. El enfoque analítico general fue el modelado de regresión. Se utilizó la regresión de riesgos proporcionales para los análisis de tiempo hasta el evento y los modelos de regresión ordinal de probabilidad acumulada para los resultados ordinales. Además, se estimó el tiempo medio de malestar utilizando un modelo de regresión ordinal longitudinal como cuantificación del beneficio.

El plan de análisis estadístico completo se proporciona en el Suplemento 2 . Brevemente, el análisis de criterio de valoración principal planificado fue un modelo bayesiano de riesgos proporcionales para el tiempo hasta la recuperación sostenida. La cantidad inferencial principal (toma de decisiones) fue la distribución posterior para el índice de riesgo (HR) de la asignación de tratamiento, donde un HR mayor que 1 indica una recuperación más rápida. Los umbrales de decisión y los parámetros de modelado son los descritos anteriormente ¹⁶ y proporcionados en el Suplemento 2.. Se estimó que el diseño del estudio tenía un poder del 80% para detectar un HR de 1,2 en el criterio de valoración principal con aproximadamente 1200 participantes. Para lograr este tamaño de muestra en un ensayo de plataforma en curso, una vez que 1200 participantes fueron asignados al azar al grupo de estudio o al placebo correspondiente y recibieron el fármaco del estudio, el grupo de estudio dejó de estar disponible para nuevos participantes que expresaran interés en la plataforma. Algunos participantes ya habían dado su consentimiento para participar pero aún no habían sido asignados al azar ni habían recibido el fármaco del estudio en el momento del cierre del grupo, y a estos participantes se les permitió continuar según lo asignado.

El modelo ajustado por criterio de valoración principal incluyó las siguientes variables predictivas además de la asignación de aleatorización: edad (como spline cúbico restringido), sexo, duración de los síntomas al recibir el fármaco del estudio, tiempo calendario (como spline cúbico restringido, sustituto para SARS-CoV- 2 variante/subvariante), estado de vacunación (sin vacunación frente a ≥1 dosis), región geográfica (noreste, medio oeste, sur, oeste), indicador del centro de llamadas y gravedad de los síntomas del día 1. Este modelo ajustado fue preespecificado. El supuesto de riesgos proporcionales del criterio de valoración principal se evaluó generando diagnósticos visuales, como el gráfico log-log y los gráficos de coeficientes de regresión dependientes del tiempo para cada predictor en el modelo, un diagnóstico que indica desviaciones de la proporcionalidad si el criterio de valoración dependiente del tiempo Los coeficientes no son constantes en el tiempo.

Los criterios de valoración secundarios se analizaron con modelos de regresión bayesiana (ya sea riesgos proporcionales o probabilidades proporcionales) utilizando antecedentes no informativos para todos los parámetros. No se utilizaron criterios de valoración secundarios para la toma de decisiones formal y no se seleccionó ningún umbral de decisión. Debido a un mayor potencial de error tipo I debido a comparaciones múltiples, los criterios de valoración secundarios deben interpretarse como exploratorios. Las mismas covariables utilizadas en el modelo de criterio de valoración primario se utilizaron en el análisis ajustado de los criterios de valoración secundarios, siempre que el criterio de valoración acumulara suficientes eventos para ser analizados con ajuste de covariables.

Como ensayo de plataforma, el análisis primario se implementa por separado para cada fármaco del estudio, donde el grupo de placebo está formado por participantes asignados al azar simultáneamente que cumplieron con los criterios de elegibilidad para ese fármaco del estudio; esto incluye tanto el placebo combinado como el contribuyente. Para este ensayo, el conjunto de análisis por intención de tratar modificado para los análisis primarios incluyó a todos los participantes que recibieron el fármaco del estudio, y los participantes fueron analizados según su asignación. Todos los datos disponibles se utilizaron para comparar la ivermectina versus el placebo, independientemente del cumplimiento del tratamiento farmacológico posterior al estudio de aleatorización. Tanto en el análisis de criterios de valoración primario como en el secundario, los datos faltantes entre las covariables utilizadas para el ajuste se abordaron con una imputación de media condicional porque la cantidad de datos de covariables faltantes era mínima (<4%).

Un análisis preespecificado probó los efectos del tratamiento diferencial en función de las características preexistentes de los participantes. El análisis de la heterogeneidad del efecto del tratamiento incluyó la edad, la duración de los síntomas, el índice de masa corporal (IMC), la gravedad de los síntomas el día 1, el tiempo calendario (sustituto de la variante del SARS-CoV-2), el sexo y el estado de vacunación; Las variables continuas se modelaron como tales sin crear subgrupos.

Los análisis se realizaron con R, versión 4.1 (R Foundation for Statistical Computing) con los paquetes primarios de rstanarm, rmsb y survival. ²⁰ Detalles adicionales están disponibles en el Suplemento 3 .ResultadosPoblación de estudio

De los 2212 participantes que dieron su consentimiento para su inclusión en el grupo de ivermectina, 1334 fueron elegibles para recibir ivermectina y fueron asignados al azar para recibir ivermectina o placebo y 1206 fueron incluidos en el análisis por intención de tratar modificado porque recibieron el fármaco del estudio.

Aquellos asignados al azar para recibir el agente activo en el grupo de ivermectina recibieron el fármaco activo del estudio con una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg (n = 602); la dosis mediana (RIC) de ivermectina fue de 498 (465-532) μg/kg (eFigura 1 en el Suplemento 3 ). De los participantes que recibieron placebo, 543 (90%) recibieron placebo equivalente y 61 (10%) recibieron placebo como parte del grupo que contribuyó con placebo ( Figura 1 ).

La mediana de edad (RIQ) de los participantes fue 48 (38-58) años y 551 (45,7%) tenían 50 años o más ( Tabla 1 ). La población incluyó a 713 (59,1%) mujeres y 93 participantes (7,7%) identificados como negros o afroamericanos, 96 (8,0%) identificados como asiáticos y 260 (21,6%) informaron ser de etnia latina/hispana. Aunque no eran necesarias para la inscripción, las comorbilidades de alto riesgo incluían un IMC superior a 30 (38,1%), diabetes (9,2%), hipertensión (26,8%), asma (14,4%) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2,2%). En general, 1.008 participantes (83,6%) informaron haber recibido al menos 2 dosis de la vacuna COVID-19. La mediana (RIC) del tiempo desde la aparición de los síntomas hasta la inscripción fue de 3 (2-5) días y hasta la recepción del fármaco del estudio fue de 5 (3-7) días, y el 60 % recibió el fármaco del estudio dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas (eFigura 2 enSuplemento 3 ). La Tabla 1 del Suplemento 3 presenta la prevalencia y gravedad de los síntomas iniciales.Resultado primario

La mediana (RIC) del tiempo de recuperación fue de 11 (11-12) días en el grupo de ivermectina y de 11 (11-12) días en el grupo de placebo. La probabilidad posterior de beneficio fue de 0,68 para el resultado primario de tiempo hasta la recuperación, con un HR de 1,02 (intervalo de credibilidad [CrI] del 95 %, 0,92-1,13), donde un HR mayor que 1 indica una resolución más rápida de los síntomas con ivermectina (Tabla 2) . y Figura 2 A). Esta probabilidad posterior estaba por debajo del umbral preespecificado de .95 ( Suplemento 2). Los datos no proporcionan evidencia de un beneficio concluyente del tratamiento cuando se utiliza un análisis bayesiano previo no informativo, sin previo, con varios enfoques para imputar datos de síntomas faltantes, o cuando se restringe el análisis a participantes que recibieron el medicamento dentro de los 2 o 3 días posteriores al inicio de los síntomas y en función de la gravedad de los síntomas informados el día 1 ( Tabla 2 , Figura 3 y Figuras 3 y 4 en el Suplemento 3 ). La probabilidad de que la ivermectina redujera la duración de los síntomas en 24 horas fue inferior al 0,1%.Resultados secundarios

Las hospitalizaciones y muertes fueron poco comunes, con 5 eventos (incluida 1 muerte no atribuible a COVID-19 o al tratamiento) en el grupo de ivermectina y 2 eventos (ninguna muerte) en el grupo de placebo (eFigura 5A en el Suplemento 3 ) . Las comparaciones estadísticas no resultaron informativas debido a los pocos eventos. No se demostró que el resultado secundario compuesto de atención de urgencia o visitas al servicio de urgencias, hospitalizaciones o muerte difiriera con ivermectina en comparación con placebo (5,6 % [34/602] frente a 6,0 % [36/604]; HR, 1,0 [95 % CrI, 0,6-1,5]; P  = 0,53) ( Tabla 2 , Figura 2 B y eFigura 5B en el Suplemento 3). La diferencia en la cantidad de tiempo pasado sintiéndose mal con COVID-19 se estimó en 3 horas y 20 minutos más rápido con ivermectina (95% CrI, 12 horas mejor a 6 horas peor) que el placebo (Figura 2 C ) . Las puntuaciones de la Escala de progresión clínica de COVID en los días 7, 14 y 28 no alcanzaron los umbrales preespecificados para el efecto beneficioso del tratamiento ( Suplemento 3 ). Por ejemplo, para el día 7, un total de 532 de 602 participantes (88%) en el grupo de ivermectina y 549 de 604 (91%) en el grupo de placebo no fueron hospitalizados y no informaron limitación de actividades (eFigura 6 en el Suplemento 3 ).Heterogeneidad de los análisis del efecto del tratamiento.

Las pruebas de interacción para la heterogeneidad del efecto del tratamiento no mostraron una influencia general de los supuestos modificadores del efecto del tratamiento, incluso cuando todos los análisis de subgrupos en función de la gravedad de los síntomas no se ajustaron para comparaciones múltiples (eFigura 7 en el Suplemento 3 ) . El efecto general del momento desde el inicio de los síntomas hasta la recepción del fármaco del estudio no fue significativo ( P  = 0,15 para heterogeneidad). De manera similar, no existía evidencia de un efecto diferente del tratamiento con ivermectina en comparación con placebo en cuanto a la gravedad de los síntomas, el sexo, la edad, el IMC, el tiempo calendario o el estado de vacunación (eFigura 8 en el Suplemento 3 ) .Eventos adversos

Entre los participantes que informaron haber tomado el fármaco del estudio al menos una vez, los eventos adversos fueron similares en ambos grupos (52/566 [9,2 %] en el grupo de ivermectina y 41/576 [7,1 %] en el grupo de placebo con eventos adversos) (eTabla 2 en el Suplemento 3 ). Los eventos adversos informados más de dos veces, sólo en el grupo de ivermectina, incluyeron deterioro cognitivo (n = 4), visión borrosa (n = 5), sensibilidad a la luz del ojo (n = 5), fotofobia (n = 4), mareos (n = 5) y asma (n = 3). Los eventos adversos graves fueron raros: cinco en el grupo de ivermectina y tres en el grupo de placebo. Se informó que la muerte en el grupo de ivermectina fue un accidente y no atribuible al fármaco del estudio ni a la COVID-19.Discusión

Entre una población ambulatoria en gran medida vacunada con COVID-19 leve a moderado, el tratamiento con ivermectina, con una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg al día durante 6 días, en comparación con el placebo, no demostró mejorar el tiempo de recuperación en más de 1200 participantes en Estados Unidos durante un período de circulación de variantes/subvariantes de Omicron. No se observó evidencia de beneficio para los resultados clínicos secundarios, incluida la combinación de hospitalización, muerte o visitas de cuidados intensivos. La hospitalización y la muerte fueron poco comunes en esta población mayoritariamente vacunada. Estos hallazgos no respaldan el uso de ivermectina en pacientes ambulatorios con COVID-19.

Múltiples ensayos clínicos aleatorios doble ciego de gran tamaño no lograron identificar un beneficio clínicamente significativo de la ivermectina cuando se usa en una dosis específica de 400 μg/kg al día durante 3 días. ^6 , 17 Este gran ensayo clínico aborda una posible laguna en el conocimiento al probar (1) una dosis diaria más alta (dosis máxima objetivo de 600 μg/kg) y (2) una duración más prolongada (6 días) de ivermectina. Debido a la falta de estudios de fase temprana o estudios en modelos animales para determinar la dosis óptima de un fármaco terapéutico, nunca se determinó la dosis adecuada de ivermectina para COVID-19. Estudios de modelado y un estudio clínico de prueba de concepto han sugerido que dosis de hasta 600 μg/kg al día pueden alcanzar niveles suficientes para la actividad antiviral in vitro ^18 , 19; sin embargo, un ensayo de fase 2 que probó la ivermectina, 600 μg/kg al día durante 7 días, y evaluó un criterio de valoración virológico del resultado de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa orofaríngea del SARS-CoV-2 no mostró actividad antiviral mensurable y se suspendió por inutilidad. ²¹Con la dosificación basada en el peso, existe una variabilidad adicional en el rango de dosificación y, en este estudio, la dosificación por estrato de peso se apuntó a una dosis máxima de 600 μg/kg; por lo tanto, la dosis mediana en la población del estudio de aproximadamente 500 μg/kg es significativamente mayor que la alcanzada en estudios que apuntaban a una dosis máxima de 400 μg/kg. Por ejemplo, un estudio anterior del ensayo de plataforma actual que tenía una dosis máxima objetivo de ivermectina de 400 μg/kg logró una dosis mediana de 343 μg/kg. La dosis de 600 μg/kg fue segura y en general bien tolerada, con una mayor prevalencia de las conocidas alteraciones visuales que se resuelven espontáneamente en el grupo de intervención previamente reportadas con dosis similares de ivermectina para infecciones parasitarias. ^18 , 19

La diferencia notable en las características iniciales entre estas 2 cohortes es la tasa de vacunación completa, que fue del 84 % para este estudio y del 47 % para el grupo anterior de 400 μg/kg de ivermectina. ¹⁶ Las hospitalizaciones y los eventos clínicos relacionados con la COVID-19 fueron menos comunes en esta cohorte mayoritariamente vacunada. La incidencia de visitas a cuidados intensivos, hospitalizaciones o muerte fue similar con ivermectina (5,7%) y placebo (6,0%), resultado que también se observó en los 2 ensayos aleatorizados anteriores de ivermectina 400 μg/kg en los EE. UU. ^6 , 16

Este ensayo tiene varios puntos fuertes. Este fue un ensayo nacional doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo con 93 sitios de inscripción y un centro de llamadas que reclutó a participantes de los 50 estados de EE. UU. El grupo de ivermectina de 600 μg/kg del ensayo de la plataforma se inscribió rápidamente debido a los aumentos continuos de variantes/subvariantes de Omicron e incluyó en gran medida a personas vacunadas, lo que representa una población de estudio muy relevante que también aborda una debilidad de muchos otros estudios que excluyeron a personas vacunadas. Además, en este estudio se permitieron terapias de atención estándar, aunque su utilización fue baja.Limitaciones

Este estudio tiene limitaciones. Debido a la poca frecuencia de las hospitalizaciones, este estudio no puede evaluar el efecto de la intervención sobre este resultado clínico. Además, debido a la naturaleza remota del ensayo, el 60 % de los participantes recibieron el fármaco del estudio dentro de los 5 días posteriores a la aparición de los síntomas. La mayoría de los ensayos antivirales COVID-19 para pacientes ambulatorios han limitado la inscripción a participantes dentro de los 5 días posteriores a la aparición de los síntomas. ^1 , 2 En este ensayo, no se observó evidencia de un efecto de tratamiento diferencial basado en un tiempo más corto para estudiar la recepción del medicamento. Por último, el modelo ajustado al criterio de valoración principal no incluyó comorbilidades subyacentes. Se esperaba que el efecto del tratamiento difiriera según la edad y el IMC, y estos se incluyeron como covariables y se evaluaron para determinar la heterogeneidad del efecto del tratamiento.Conclusiones

Entre los pacientes ambulatorios con COVID-19 leve o moderado, no se demostró que el tratamiento con ivermectina, con una dosis máxima objetivo de 600 μg/kg al día durante 6 días, mejorara el tiempo hasta la recuperación sostenida en comparación con el placebo. Estos hallazgos no respaldan el uso de ivermectina en pacientes ambulatorios con COVID-19.

Volver arribaInformación del artículo

Autor para correspondencia: Susanna Naggie, MD, MHS, Duke Clinical Research Institute, Duke University School of Medicine, 300 W Morgan St, Ste 800, Durham, NC 27701 ( susanna.naggie@duke.edu ).

Aceptado para publicación: 1 de febrero de 2023.

Publicado en línea: 20 de febrero de 2023. doi: 10.1001/jama.2023.1650

Contribuciones de los autores: Los doctores Lindsell y Stewart tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio y asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los mismos.

Concepto y diseño: Naggie, Boulware, Lindsell, Stewart, Kavtaradze, Gentile, Felker, McCarthy, Rothman, Wilson, Remaly, Collins, Thicklin, Ginde, Castro, Hernandez.

Adquisición, análisis o interpretación de datos: Naggie, Boulware, Lindsell, Stewart, Slandzicki, Lim, Cohen, Kavtaradze, Amon, Gabriel, Felker, Jayaweera, Sulkowski, Rothman, DeLong, Wilder, Dunsmore, Adam, Thicklin, Hanna, Castro , McTigue, Shenkman, Hernández.

Redacción del manuscrito: Naggie, Boulware, Lindsell, Stewart, Amon, McCarthy, Thicklin.

Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Boulware, Lindsell, Stewart, Slandzicki, Lim, Cohen, Kavtaradze, Gabriel, Gentile, Felker, Jayaweera, Sulkowski, Rothman, Wilson, DeLong, Remaly, Wilder, Collins, Dunsmore, Adam, Hanna, Ginde, Castro, McTigue, Shenkman, Hernández.

Análisis estadístico: Lindsell, Stewart, McCarthy.

Financiamiento obtenido: Naggie, Lindsell, Gabriel, Jayaweera, Collins, Hernandez.

Soporte administrativo, técnico o material: Naggie, Lindsell, Slandzicki, Lim, Cohen, Amon, Gabriel, Jayaweera, Wilson, DeLong, Remaly, Wilder, Dunsmore, Adam, Hanna, McTigue, Hernandez.

Supervisión: Naggie, Lindsell, Kavtaradze, Amon, Gabriel, Gentile, Felker, Jayaweera, Rothman, Collins, Castro, Hernandez.

Divulgaciones de conflictos de intereses:El Dr. Naggie informó haber recibido subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) durante la realización del estudio y subvenciones de Gilead Sciences y AbbVie; recibir honorarios personales de Pardes Biosciences y Silverback Therapeutics por consultoría; servir como asesor científico y tener opciones sobre acciones en Vir Biotechnology; recibir honorarios personales y formar parte de una junta de monitoreo de datos y seguridad para Personal Health Insights; y formar parte de un comité de adjudicación de eventos para Bristol Myers Squibb/PRA Health Sciences fuera del trabajo presentado. El Dr. Boulware informó haber recibido subvenciones de los NIH (#U24TR001608) como copresidente del comité directivo del ensayo ACTIV-6 durante la realización del estudio. El Dr. Lindsell informó haber recibido subvenciones para la institución del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) a la institución durante la realización del estudio y subvenciones para la institución de los NIH y el Departamento de Defensa y fondos de investigación para la institución de los CDC, bioMerieux. , AstraZeneca, AbbVie, Entegrion Inc y Endpoint Health fuera del trabajo presentado; tener una patente para la estratificación del riesgo en sepsis y shock séptico otorgada al Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati; y tener opciones sobre acciones en Bioscape Digital no relacionadas con el trabajo actual. El Dr. Stewart informó haber recibido subvenciones de la Universidad de Duke como subvención para ACTIV-6 de los NIH durante la realización del estudio y subvenciones de los NIH respaldadas por subvenciones de NCATS y NIDDK y apoyo de investigación de Abdominal Core Health Quality Collaborative. una organización sin fines de lucro 501(c)(3), ajena al trabajo presentado. El Dr. Lim informó haber recibido una subvención del NCATS a la institución durante la realización del estudio. El Dr. Gentile informó haber recibido honorarios personales de la Universidad de Duke por ser miembro del comité de desarrollo del protocolo ACTIV-6 durante la realización del estudio. El Dr. Felker informó haber recibido subvenciones de los NIH durante la realización del estudio. El Dr. Jayaweera informó haber recibido subvenciones de NCATS durante la realización del estudio y subvenciones de Gilead, ViiV Healthcare y Janssen y honorarios personales de Theratechnologies fuera del trabajo presentado. El Dr. Sulkowski informó haber recibido subvenciones para la institución de Janssen, Vir y GSK; honorarios personales por formar parte de un consejo asesor científico de GSK, AbbVie, Antios, Assembly Bio, Atea, Galaad; honorarios personales por formar parte de una junta de monitoreo de seguridad y datos de Precision Bio e Immunocore; honorarios personales como editor deRevista de hepatitis viral; y honorarios personales de NIH (K24DA034621) fuera del trabajo presentado. El Dr. Rothman informó haber recibido subvenciones de los NIH durante la realización del estudio y que su cónyuge poseía una pequeña cantidad de acciones de Moderna. El Dr. Wilson informó haber recibido subvenciones del NCATS (3U24TR001608) durante la realización del estudio. El Dr. DeLong informó haber recibido subvenciones de NCATS (3U24TR001608) durante la realización del estudio. El Dr. Collins informó haber recibido subvenciones del NCATS durante la realización del estudio y honorarios personales de Vir Biotechnology y Enanta Pharmaceuticals y subvenciones del NHLBI fuera del trabajo presentado. El Dr. Adam informó haber recibido financiación del gobierno de EE. UU. a través de la Operación Warp Speed ​​durante la realización del estudio. El Dr. Hanna informó haber recibido subvenciones del contrato de la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado de EE. UU. con Tunnell Government Services para servicios de consultoría durante la realización del estudio y honorarios personales de Merck & Co y AbPro fuera del trabajo presentado. El Dr. Ginde informó haber recibido contratos de los NIH durante la realización del estudio y subvenciones de los NIH, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, el Departamento de Defensa, Faron Pharmaceuticals y AbbVie fuera del trabajo presentado. El Dr. Castro informó haber recibido subvenciones de los NIH durante la realización del estudio y subvenciones de ALA, PCORI, AstraZeneca, Gala Therapeutics, Genentech, GSK, Novartis, Pulmatrix, Sanofi-Aventis, Shionogi y Theravance y honorarios personales de Genentech, Teva, Sanofi. -Aventis, Merck, Novartis, Arrowhead, Allakos, Amgen, OM Pharma, Pfizer, Pioneering Medicines, GSK y Regeneron y tener opciones sobre acciones en Aer Therapeutics fuera del trabajo presentado. El Dr. McTigue informó haber recibido subvenciones de la Universidad de Pittsburgh para financiar la investigación de ACTIV-6 durante la realización del estudio. El Dr. Hernández informó haber recibido subvenciones de AstraZeneca, Merck y Pfizer fuera del trabajo presentado. No se informaron otras revelaciones.

Financiamiento/Apoyo: ACTIV-6 está financiado por NCATS (3U24TR001608-06S1). La Oficina del Subsecretario de Preparación y Respuesta de la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado proporcionó apoyo adicional para este estudio (contrato n.º 75A50122C00037). El Premio de Ciencias Clínicas y Traslacionales del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt de NCATS (UL1TR002243) respaldó la infraestructura de REDCap.

Papel del financiador/patrocinador: NCATS participó en el diseño y realización del estudio; recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del manuscrito; y decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

Declaración de intercambio de datos : consulte el Suplemento 5 .

Contribuciones adicionales: Agradecemos a Samuel Bozzette, MD, PhD, y Eugene Passamani, MD (Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales), por sus funciones en el diseño del ensayo y el desarrollo del protocolo. También agradecemos al comité de seguimiento de datos de ACTIV-6 y a los miembros del comité de eventos clínicos por sus contribuciones: comité de seguimiento de datos: Clyde Yancy, MD, MSc (Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern); Adaora Adimora, MD (Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill); Susan Ellenberg, PhD (Universidad de Pensilvania); Kaleab Abebe, PhD (Universidad de Pittsburgh); Arthur Kim, MD (Hospital General de Massachusetts); John D. Lantos, MD (Hospital Infantil Mercy); Jennifer Silvey-Cason (representante de los participantes); Frank Rockhold, PhD (Instituto de Investigación Clínica de Duke); Sean O’Brien, PhD (Instituto de Investigación Clínica de Duke); Frank Harrell, PhD (Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt); Zhen Huang, MS (Instituto de Investigación Clínica Duke); comité de eventos clínicos: Renato Lopes, MD, PhD, MHS; W. Schuyler Jones, MD; Antonio Gutiérrez, MD; Robert Harrison, Doctor en Medicina; David Kong, Doctor en Medicina; Robert McGarrah, MD; Michelle Kelsey, Dra. en Medicina; Konstantin Krychtiuk, MD; Vishal Rao, MD (Instituto de Investigación Clínica de Duke, Facultad de Medicina de la Universidad de Duke). Elizabeth ES Cook (Instituto de Investigación Clínica de Duke) brindó apoyo editorial.Referencias

1.Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et al; Grupo de estudio MOVE-OUT. Molnupiravir para el tratamiento oral de COVID-19 en pacientes no hospitalizados. N  

 Engl J Med . 2022;386(6):509-520. doi: 

10.1056/NEJMoa2116044PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

2.Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamina versus placebo y deterioro clínico en pacientes ambulatorios con COVID-19 sintomático: un ensayo clínico aleatorizado. 

 JAMA  . 2020;324(22):2292-2300. doi: 

10.1001/jama.2020.22760
ArtículoPubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

3.Reis G, Dos Santos Moreira-Silva EA, Silva DCM, et al; JUNTOS investigadores. Efecto del tratamiento temprano con fluvoxamina sobre el riesgo de atención de emergencia y hospitalización entre pacientes con COVID-19: el ensayo clínico de plataforma aleatorizado TOGETHER. Lancet  

 Glob Salud . 2022;10(1):e42-e51. doi: 

10.1016/S2214-109X(21)00448-4PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

4.Yu LM, Bafadhel M, Dorward J, et al; PRINCIPIO Grupo Colaborativo de Ensayo. Budesonida inhalada para COVID-19 en personas con alto riesgo de complicaciones en la comunidad del Reino Unido (PRINCIPIO): un ensayo de plataforma adaptativa, abierto, controlado y aleatorizado. 

 Lanceta  . 2021;398(10303):843-855. doi: 

10.1016/S0140-6736(21)01744-XPubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

5.López-Medina E, López P, Hurtado IC, et al. Efecto de la ivermectina en el tiempo hasta la resolución de los síntomas entre adultos con COVID-19 leve: un ensayo clínico aleatorizado. 

 JAMA  . 2021;325(14):1426-1435. doi: 

10.1001/jama.2021.3071
ArtículoPubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

6.Bramante CT, Huling JD, Tignanelli CJ, et al; Equipo de prueba COVID-OUT. Ensayo aleatorizado de metformina, ivermectina y fluvoxamina para Covid-19. N  

 Engl J Med . 2022;387(7):599-610. doi: 

10.1056/NEJMoa2201662PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

7.McCarthy MW, Naggie S, Boulware DR, et al; Aceleración del grupo de estudio e investigadores de vacunas e intervenciones terapéuticas contra la COVID-19 (ACTIV)-6. Efecto de la fluvoxamina frente al placebo en el tiempo hasta la recuperación sostenida en pacientes ambulatorios con COVID-19 leve a moderado: un ensayo clínico aleatorizado. 

 JAMA  . 2023;329(4):296-305. doi: 

10.1001/jama.2022.24100
ArtículoPubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

8.Panel de pautas de tratamiento de COVID-19. Pautas de tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Institutos Nacionales de Salud. Consultado el 14 de diciembre de 2022. 

https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/

9.Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, et al. 

Directrices IDSA sobre el tratamiento y manejo de pacientes con COVID-19 . Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas; 2022. Consultado el 14 de diciembre de 2022. 

https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/

10.

Terapéutica y COVID-19: pauta de vida . Organización Mundial de la Salud; 2022. Consultado el 14 de diciembre de 2022. 

https://app.magicapp.org/#/guideline/nBkO1E

11.Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. El fármaco ivermectina, aprobado por la FDA, inhibe la replicación del SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral  

 Res . 2020;178:104787. doi: 

10.1016/j.antiviral.2020.104787PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

12.Thorlund K, Dron L, Park J, Hsu G, Forrest JI, Mills EJ. Un panel en tiempo real de ensayos clínicos para COVID-19. 

 Salud de los dígitos de Lancet  . 2020;2(6):e286-e287. doi: 

10.1016/S2589-7500(20)30086-8PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

13.Hill A, Mirchandani M, Pilkington V. Ivermectina para COVID-19: abordar posibles sesgos y fraudes médicos. 

 Foro abierto  . 2022;9(2):ofab645. doi: 

10.1093/ofid/ofab645PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

14.Elgazzar A. Eficacia y seguridad de la ivermectina para el tratamiento y profilaxis de la pandemia de COVID-19. Plaza de la Investigación. Preimpresión publicada el 14 de julio de 2021. Consultado el 8 de junio de 2022. 

https://www.researchsquare.com/article/rs-100956/v4

15.Kory P, Meduri GU, Iglesias J, Varon J, Marik PE. Artículo retractado: Justificación clínica y científica del protocolo de tratamiento hospitalario “MATH+” para COVID-19. J  

 Medicina de Cuidados Intensivos . 2021;36(2):135-156. doi: 

10.1177/0885066620973585PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

dieciséis.Naggie S, Boulware DR, Lindsell CJ, et al; Grupo de estudio e investigadores sobre la aceleración de las intervenciones terapéuticas y las vacunas contra la COVID-19 (ACTIV-6). Efecto de la ivermectina versus placebo en el tiempo hasta la recuperación sostenida en pacientes ambulatorios con COVID-19 leve a moderado: un ensayo clínico aleatorizado. 

 JAMA  . 2022;328(16):1595-1603. doi: 

10.1001/jama.2022.18590
ArtículoPubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

17.Reis G, Silva EASM, Silva DCM, et al; JUNTOS Investigadores. Efecto del tratamiento temprano con ivermectina en pacientes con Covid-19. N  

 Engl J Med . 2022;386(18):1721-1731. doi: 

10.1056/NEJMoa2115869PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

18.Krolewiecki A, Lifschitz A, Moragas M, et al. Efecto antiviral de ivermectina en dosis altas en adultos con COVID-19: un ensayo aleatorizado de prueba de concepto. 

 ECMedicina Clínica  . 2021;37:100959. doi: 

10.1016/j.eclinm.2021.100959PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

19.Krolewiecki A, Lifschitz A, Moragas M, et al. Corrección del efecto antiviral de ivermectina en dosis altas en adultos con COVID-19: un ensayo aleatorizado de prueba de concepto [EClinicalMedicine 37 (2021) 100,959]”. 

 ECMedicina Clínica  . 2021;39:101119. doi: 

10.1016/j.eclinm.2021.101119PubMedGoogle Académicoreferencia cruzada

20.Equipo central de R. R: Un lenguaje y entorno para la informática estadística. Fundación R para Computación Estadística. Consultado el 19 de septiembre de 2022. 

https://www.R-project.org/

21.Schilling WHK, Jittamala P, Watson JA, et al. Evaluación farmacométrica de la actividad antiviral in vivo de la ivermectina en COVID-19 sintomático temprano. 

 medRxiv  . Preimpresión publicada el 19 de julio de 2022. doi: 

FUENTE